El Centro, moderno para la época y dotado de los avances del momento, era de carácter benéfico docente y estaría dedicado a prestar asistencia obstétrica y ginecológica a las mujeres madrileñas desvalidas y asimismo prestar atención a los recién nacidos. Se complementó este proyecto con la creación pionera de una Escuela de Matronas demandada tanto por la sanidad como la sociedad madrileña. La asistencia al parto en aquel entonces era realizada por las comadronas o parteras y en caso de surgir dificultades eran ingresadas las parturientas en un centro hospitalario. La denominación inicial fue Casa de Salud de Santa Cristina y Escuela de Matronas, rótulo que aún se conserva en la fachada del edificio principal.
Se puso la primera piedra de las obras el 28 de junio de 1904 en el solar cedido por la Reina y ubicado en la zona del ensanche de Madrid.
Tras 20 años de realización de la construcción acaecieron muchas dificultades casi todas de índole económico. Por fin se inauguró oficialmente el 28 de junio de 1924 siendo presidido el acto por el Rey Alfonso XIII y la Reina Victoria Eugenia de Battemberg con la asistencia de la Reina María Cristina.
Para ponerlo en marcha se creó un Patronato Rector solicitando ayuda estatal a través del Ministerio de instrucción Pública pasando definitivamente a depender del Estado a través del dicho Ministerio. En los primeros años de funcionamiento hubo que llevar a cabo campañas de difusión de la sociedad madrileña de la creación de un centro moderno en Madrid para la atención y asistencia benéfica a las mujeres y a los recién nacidos. Asimismo, la Reina sensibilizó a la alta sociedad madrileña recomendando que acudieran a un centro de nueva creación para ser asistidos sus partos. Dado el carácter benéfico del centro esta atención prestada a estas señoras “distinguidas” (así se las denominaron) permitió una ayuda económica para el mantenimiento del hospital utilizándose un número reducido de camas para este fin.
Muchas fueron las vicisitudes experimentadas durante la llegada de la República, la Guerra Civil y en la postguerra hasta la llegada de la Transición. La Casa de Salud de Santa Cristina pasó a depender del Ministerio de Educación finalizada la contienda, por su vinculación a la docencia, hasta que en el año 1987 se incorporó al INSALUD tras una larga y difícil negociación. Con su integración en este organismo el hospital fue modificando su estructura organizativa y cometidos funcionales incorporando paulatinamente nuevas especialidades convirtiéndose en un hospital de apoyo necesario para cubrir las necesidades asistenciales quirúrgicas y de otras especialidades de la red hospitalaria pública madrileña sobre todo tras la integración en la red pública hospitalaria dependiente de la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid.
Vinculado desde sus inicios con la Universidad su crecimiento asistencial supuso la aparición de nuevas necesidades apareciendo numerosos problemas de orden arquitectónico y funcional que hicieron necesaria la total remodelación del edificio principal (Edificio A) sin perder su esencia arquitectónica, así como la ampliación y edificación del Centro en el solar colindante del denominado Edificio B, cuyas importantes obras finalizaron en el año 2002. Desde 1999 está catalogado el edifico principal como bien cultural con categoría de monumento.
A lo largo de los años de su existencia el personal de Santa Cristina siempre ha demostrado la adaptación y adecuación del Hospital a los numerosos cambios organizativos y tecnológicos que se fueron presentando sin perder la característica de hospital amable para los pacientes a los que todos los trabajadores se deben como así lo han venido demostrando las numerosas encuestas de satisfacción llevadas a cabo durante estos años. Santa Cristina se ha convertido en un centro asistencial necesario para atender las crecientes necesidades sanitarias de la Comunidad de Madrid y dotado con los mejores medios equiparándose con cualquier otro centro hospitalario de la red pública de la Comunidad de Madrid.