Son enfermedades hereditarias en su mayoría, aunque puede ser que algunos casos el enfermo presente una mutación espontánea.
Los genes están formados por dos alelos uno de los ellos proviene del padre y el otro de la madre. Cuando existe una alteración en los alelos, ésta puede ser trasmitida a la descendencia. La mayoría de las enfermedades metabólicas son autosómicas recesivas, esto quiere decir que para que un niño padezca la enfermedad los dos alelos heredados de un gen tienen que presentar mutaciones patogénicas. En caso de que tan sólo uno de ellos este alterado, el niño será “portador” de la enfermedad sin padecerla. Una pareja en la que ambos progenitores sean portadores de la enfermedad tendrá un 25% de probabilidad de tener un hijo afecto en cada embarazo y un 50% de tener un hijo portador. También tendrán una probabilidad de un 25% de tener un hijo sano no portador, es decir que no transmite ni la mutación ni la enfermedad a su descendencia.
Menos frecuentemente hay enfermedades de herencia autosómico dominante. Si un individuo tiene una mutación, puede trasmitirla al 50% de su descendencia (todos los individuos que tiene una mutación pueden estar enfermos, en ocasiones en un grado variable).
Otras veces las enfermedades pueden heredarse a través del cromosoma X, es decir en relación con el sexo del paciente, donde las madres transmiten la enfermedad a los hijos varones con una probabilidad del 50%. Las hijas, como tienen dos cromosomas X, no suelen estar enfermas, aunque hay ocasiones en que éstas pueden padecer la enfermedad si heredan un gen mutado que podría inactivar al gen sano.
También existe la herencia mitocondrial donde las madres transmiten el ADN mitocondrial a todos sus hijos en proporción variable. Esto es debido a que Cuando se multiplican las células, las moléculas de ADN mitocondrial se reparten de forma desigual en las células hijas y se formarán otras células con distinta proporción de mitocondrias con función normal o con función anormal dependiendo de la cantidad de ADN mitocondrial mutado.